仑伐替尼与EGFR(三)

我是管理员2023-01-24 09:26:03摩羯座3

来自上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新团队、肿瘤介入科翟博团队、上海东方肝胆外科医院周伟平团队与荷兰癌症研究所Rene Bernards院士在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为:EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib 的文章。

结果三

仑伐替尼激活EGFR-PAK2-ERK5通路

为了探究EGFR的激活如何限制HCC细胞对仑伐替尼的敏感性,作者进行了sgRNA 文库筛选,找到前 5 个显著耗尽的基因(图3a)。既往研究表明,PAK激酶家族和ERK5都是EGFR的重要的下游效应因子,因此,在仑伐替尼治疗下,EGFR-PAK2-ERK5通路可作为HCC细胞的保护机制。通过磷酸化PAK2和磷酸化ERK5的表达增加,可以判定EGFR-PAK2-ERK5级联反应的反馈激活是由仑伐替尼治疗HCC导致的(图3b,扩展图10a-c)。

众所周知,抑制ERK1/2可激活生长因子受体信号传导,此外,作者还发现仑伐替尼治疗可急性抑制ERK1 / 2(图3b,扩展图10a-c),这或许可以阐明EGFR和下游信号激活的原因。并且,当用仑伐替尼处理时,EGFR的敲低还可有效抑制EGFR-PAK2-ERK5级联反应的反馈激活,并完全抑制MEK和ERK磷酸化(扩展图10d)。为了进一步探究EGFR-PAK2-ERK5级联反应对仑伐替尼敏感性的影响,作者使用PAK抑制剂和仑伐替尼治疗HCC,这种联合应用可有效抑制ERK5的活化,并抑制MEK和ERK磷酸化(图3c,扩展图10e-g),表明PAK2在ERK5和ERK1/2的上游起作用。

图3

长期的克隆形成实验表明,在HCC中,PAK抑制剂与仑伐替尼联合应用具有协同作用(扩展图10h,i)。为了进一步探究ERK5的激活在仑伐替尼反应中的作用,作者将仑伐替尼与ERK5选择性抑制剂XMD8-92联合使用,或使用ERK5基因敲除,发现仑伐替尼和ERK5抑制剂的联合应用可抑制ERK5和ERK1/2,并且抑制细胞增殖(扩展数据图10j-m)。

然而,当ERK5抑制剂与仑伐替尼联合使用时,ERK5抑制剂效果不如PAK抑制剂,可能是通过EGFR-PAK2轴继发激活ERK1/2,同样,ERK5的基因敲除也增强了HCC仑伐替尼的敏感性(扩展图10n-q)。免疫组织化学分析进一步显示,用仑伐替尼和吉非替尼治疗的小鼠肿瘤中,可降低EGFR-PAK2-ERK5和ERK1/2的信号传导(图3d和扩展图10r)。

扩展图10

为了进一步探究仑伐替尼与抑制EGFR之间的协同作用,作者对四种EGFR表达高的HCC细胞系进行了RNA测序,并用用仑伐替尼,吉非替尼以及二者联合治疗。热图显示,与单一药物治疗相比,联合治疗对基因表达的影响更大(扩展图11a-e),在四个细胞系中,与单药处理的细胞相比,联合处理组排名最高(扩展图11f,g)。通过基因集富集分析显示,在仑伐替尼和吉非替尼联合治疗时,RAS和MYC呈阴性富集(扩展图11g-n),这些数据支持以下模型(图 3e)。

扩展图11

综上所述,仑伐替尼抑制酪氨酸激酶受体(如FGFRs),通过EGFR-PAK2-ERK1/2和EGFR-PAK2-ERK5途径反馈激活,因此,仑伐替尼不能够完全沉默MAPK信号通路,从而限制药物反应,而当仑伐替尼与EGFR抑制剂联合使用时,ERK1/2和ERK5的双重抑制可协同沉默MAPK信号传导并且有效抑制细胞增殖。

仑伐替尼与EGFR(三)

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